La cercosporamida invierte los síntomas de la enfermedad en ratones al bloquear la molécula eIF4E que produce proteínas de forma excesiva en el cerebro.

Un equipo de investigadores ha descubierto que la cercosporamida puede mejorar la sociabilidad en ratones con el Síndrome del X Frágil. Este grupo de la Universidad de Edimburgo (Escocia) y la Universidad McGill de Canadá ha identificado la molécula eIF4E que es clave en la producción excesiva de proteínas en los cerebros de los pacientes con esta enfermedad.

Los investigadores han relacionado la molécula eIF4E con la producción de la enzima MMP-9, que rompe y reordena la sinapsis neuronal. Esto interrumpe la comunicación entre las neuronas provocando cambios en el comportamiento que incluyen dificultades en el aprendizaje. El tratamiento con cercosporamida bloquea la actividad de esta molécula por lo que reduce los niveles de MMP-9 y, en ratones, ha invertido los síntomas de comportamiento.

La cercosporamida está en estos momentos siendo probada como terapia para el cáncer pulmonar y la leucemia mieloide aguda. Los datos puestos de manifiesto por la investigación publicada en Cell Reports (doi.org/10.1016/j.celrep.2014.10.064) sugieren ahora que podría utilizarse en tratamientos para pacientes del Síndrome del X Frágil.

“Nuestros descubrimientos abren la puerta a terapias dirigidas para el Síndrome del X Frágil”, ha asegurado Christos Gkogkas, del Centro Patrick Wild para la Investigación en Autismo de la Universidad de Edimburgo.
“Esperamos poder limitar los efectos secundarios potenciales y desarrollar terapias que sean más eficientes que los abordajes de tratamiento generales”, ha añadido.
noviembre 27/2014 (Diario Médico)

Christos G. Gkogkas,Arkady Khoutorsky,Ruifeng Cao,Seyed Mehdi Jafarnejad,Masha Prager-Khoutorsky,Nikolaos Giannakas.Pharmacogenetic Inhibition of eIF4E-Dependent Mmp9 mRNA Translation Reverses Fragile X Syndrome-like Phenotypes.Cell Reports. Nov 26 2014

Beber mucho durante la adolescencia podría llevar a cambios estructurales en el cerebro y a déficits de memoria que persistan en la fase adulta, según los inquietantes resultados de un estudio hecho sobre animales.

En el estudio se encontró que, incluso como adultas, las ratas que tuvieron un acceso diario al alcohol durante su adolescencia tenían niveles reducidos de mielina. Con una función no muy distinta a la del revestimiento aislante de los cables eléctricos, la mielina conforma una capa aislante que rodea a los axones. Estos son prolongaciones filiformes de las neuronas que permiten trasmitir los impulsos nerviosos.

Esos cambios cerebrales en las ratas se observaron en una región cerebral importante para el razonamiento y la toma de decisiones. Los animales que bebían más alcohol también actuaron peor en una prueba de memoria realizada cuando fueron adultos. Los resultados sugieren que las altas dosis de alcohol durante la adolescencia podrían continuar afectando al cerebro aún cuando el individuo haya abandonado el consumo de alcohol. Se necesitan más investigaciones para determinar si se pueden aplicar estos resultados a humanos.

Según la Organización Mundial de la Salud, un número creciente de adolescentes y adultos jóvenes se entrega al hábito de beber hasta emborracharse, consumiendo cuatro (cinco para hombres) o más copas en aproximadamente dos horas. Investigaciones previas en humanos han mostrado una asociación entre un episodio de bebida en exceso (borrachera) en la adolescencia, cambios en la mielina en varias regiones cerebrales, y deterioros cognitivos en la adultez. Sin embargo, no se sabía si el alcohol estaba detrás de estas diferencias cerebrales y de comportamiento o si había factores de predisposición que pudieran explicar lo hallado.

En este estudio, Heather N. Richardson, Wanette M. Vargas, Lynn Bengston y Brian W. Whitcomb, de la Universidad de Massachusetts en la ciudad estadounidense de Amherst, así como Nicholas W. Gilpin, de la Universidad Estatal de Luisiana en Nueva Orleans, Estados Unidos, compararon la mielina en la corteza prefrontal (una zona del cerebro que es vital para razonar y tomar decisiones) en ratas macho jóvenes a las que les daban un acceso diario a alcohol edulcorado o a agua edulcorada durante dos semanas. Se constató que los animales que bebieron alcohol en su adolescencia experimentaron una reducción de los niveles de mielina en la corteza prefrontal, en comparación con aquellos que bebieron una cantidad similar de agua edulcorada. Cuando los investigadores examinaron a los animales expuestos al alcohol varios meses más tarde, encontraron que continuaban mostrando niveles de mielina reducidos como adultos.

Los investigadores también examinaron cómo los animales adultos que se emborracharon en su adolescencia se comportaban en una prueba que evaluaba la memoria de trabajo, que es la que permite mantener información en ?primer plano? aunque sea nueva, por cortos períodos de tiempo. Un ejemplo del uso de la memoria de trabajo es cuando recordamos durante unos instantes, sin necesidad de tomar nota, un número telefónico que no sabíamos y que acabamos de escuchar. Gracias a esta memoria, comparable a la RAM de un ordenador, podemos teclear directamente ese número telefónico sin tener que apuntarlo primero. Esta clase de memoria la empleamos miles de veces al día. Cuanto más alcohol consumieron las ratas a lo largo del período de dos semanas en su adolescencia, peor fue su eficiencia en la tarea de memoria de trabajo como adultas.

Este estudio sugiere que la exposición a altas dosis de alcohol durante la adolescencia podría causar daños persistentes, o incluso permanentes, en ciertas fibras cerebrales. Estos daños podrían propiciar que las funciones cognitivas implicadas en el aprendizaje se vieran comprometidas de manera persistente.
noviembre 27/2014

Wanette M. Vargas,Lynn Bengston,Nicholas W. Gilpin,Brian W. Whitcomb,Heather N. Richardson.Alcohol Binge Drinking during Adolescence or Dependence during Adulthood Reduces Prefrontal Myelin in Male Rats. The Journal of Neuroscience, 29 Oct 2014, 34(44): 14777-14782.doi: org/10.1523/JNEUROSCI.3189-13.2014

En los próximos años, las estrategias contra el virus del sida deberán combinarse para atacar todos los frentes que presenta la infección.

Ante la pregunta ¿se puede curar la infección por el VIH?, Pablo Tebas, investigador español de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos), ha contestado que el entusiasmo que había antes con el tema de la curación ha decaído. “Todos pensábamos que se iba a acabar y esto no es así, aunque existen avances y el futuro de la erradicación del VIH pasa por combinar diferentes estrategias”.

Durante el VI Congreso Nacional GeSIDA, del Grupo de Estudio del Sida de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc), que se celebra en Málaga, Tebas ha explicado que “ha habido avances en las estrategias para curar el virus pero va a ser necesario probablemente combinar varias estrategias para eliminarlo. Los siguientes estudios que vamos a ver tendrán un enfoque combinado para permitir a los pacientes dejar la terapia antirretroviral sin riesgo de que vuelva la viremia”.

Respuesta de activación
Según el investigador, el primer paso será activar el virus del reservorio, el segundo es eliminar esas células que se han activado y, por último, proteger esas células que no están infectadas para que no se infecten cuando se detiene el tratamiento. En cuanto a la primera línea de investigación, “existen estudios que demuestran que es posible reactivar el virus del sida que está latente. Asimismo, estamos aprendiendo cómo usar estos fármacos para activar el virus. Empieza a ser predecible la respuesta de activación cuando se administran”, ha comentado el experto, quien ha hecho hincapié en que “se hará seguramente mediante administración en bolo y en dosis con separación temporal de unos meses; no se darán de forma continua”.

La segunda estrategia, la de tratar de mejorar la respuesta inmune contra el virus del sida, ha arrojado pocos resultados todavía. “Se investiga en vacunas, en ingeniería genética, usando antígenos quiméricos de células T, así como en anticuerpos neutralizantes, una de las líneas más interesantes que se va a presentar el próximo año”. El experto ha añadido que también existen estudios que “están utilizando linfocitos citolíticos naturales (natural killer)”.

En la tercera área de investigación se encuadra la terapia génica, ámbito de actuación del propio investigador español cuyo trabajo, junto a Carl June, publicado en The New England Journal of Medicine, ( doi: 10.1056/NEJMoa1300662.) mostró un primer avance para controlar el VIH en ausencia del tratamiento antirretroviral.

El ensayo se basó en la manipulación genética de determinadas células del sistema inmunológico de los pacientes: esto es, en alterar los linfocitos CD4 del paciente quitándoles el correceptor del VIH, que es la proteína CCR5, y volverlas a infundir en el paciente. “Esas células tienen una ventaja: sobreviven más en presencia del VIH”.

Terapia génica
El virus infecta a las células CD4 y se une a éste cambiando la estructura de una de las proteínas de la membrana del virus, GP120, y uniéndose a la proteína CCR5. “El virus solo infecta a células que tienen los dos receptores (CD4 y CCR5); sin el CCR5 las células no se pueden infectar”.

Para el experto, la clave se encuentra en que hay personas que tienen la mutación de CCR5 -delta-32 que las hace resistentes al VIH; es muy difícil que se infecten y constituyen el 1 por ciento de la población general.

Este estudio se va a replicar modificando dos aspectos: en lugar de un vector de adenovirus se usará un electroporador, que introduce el ARNmensajero directamente en las células y después se administra ciclofosfamida para intentar aumentar el número de células y hacer más fácil a esas células que sobrevivan en ese paciente.
noviembre 27/2014 (Diario Médico)

Tebas P, Stein D, Tang WW, Frank I, Wang SQ, Lee G.Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV.N Engl J Med. 2014 Mar 6;370(10):901-10.

Un estudio en fase I muestra la seguridad y eficacia de un anticuerpo en tumor de vejiga metastásico.

El anticuerpo monoclonal MPDL3280A, que bloquea la proteína PD-L1, se ha mostrado eficaz para reducir el tamaño de los tumores secundarios en los pacientes con cáncer de vejiga metastásico, según los resultados de un estudio multicéntrico en el que ha participado Cristina Cruz, del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO), que ha sido el único centro español implicado en esta investigación.

El trabajo es uno de los cinco que se publican en Nature ( doi: 10.1038/nature13904.) sobre inmunoterapia en cáncer, y pone de relieve el potencial de este anticuerpo dirigido contra las proteínas control, conocidas como checkpoint, PD1 y PD-L1 en oncología.

En concreto, dos de los artículos aportan evidencia de su seguridad y eficacia tanto en cáncer de vejiga metastásico como en algunas formas cáncer de pulmón, melanoma y tumores renales, entre otros. Además, estos investigadores han podido identificar biomarcadores vinculados a las respuestas al tratamiento.

Punto de partida
Otros estudios que constan en la literatura científica ya habían descubierto que la proteína PD-L1 está presente en una gran variedad de tumores y que se trata de un punto de control del sistema inmunitario. La presencia de esta proteína favorece que las células tumorales puedan evadir las defensas naturales del organismo, por lo que la enfermedad progresa.

Cruz ha explicado a Diario Médico que, según estos datos, se pensó que al bloquear a PD-L1 se podría compensar dicho efecto y restaurar la respuesta inmunológica del organismo y vencer la enfermedad.

El trabajo en el que ha colaborado el VHIO analizó datos de 68 pacientes con cáncer de vejiga metastásico que tenían la proteína PD-L1, de los cuales un 43 % respondieron de forma positiva. Posteriormente se decidió probar el fármaco biológico en el grupo de los que habían dado negativo a la proteína PD-L1, de los cuales un 11 %  también mostró mejoría.

Según Cruz, el motivo por el que este anticuerpo funciona también en el grupo de los negativos “es un debate científico que aún no está contestado”. Entre las principales hipótesis que se barajan está la posibilidad de que PD-L1 sea una proteína dinámica que pueda aparecer después de efectuada la prueba diagnóstica, o los posibles problemas y errores técnicos a la hora de detectarla.

Riñón, pulmón y piel
Otro estudio similar que publica Nature (doi:10.1038/nature14011 ), dirigido por Stephen Hoti, del Instituto Dana-Farber, en Boston (Estados Unidos), demuestra el beneficio del medicamento MPDL3280A en tumores de riñón, melanoma y pulmón. Pero, al igual que con otros medicamentos de inmunoterapia, muchos pacientes no vieron ningún beneficio.

En este trabajo también se pudo observar que el anticuerpo es más eficaz cuando las células inmunes de los pacientes que rodean los tumores expresan la proteína PD-L1 y que la reducción del tumor en pacientes fue menor en los enfermos que nunca desarrollaron una respuesta inmune al cáncer.
noviembre 27/2014 (Diario Médico)

Powles T, Eder JP, Fine GD, Braiteh FS, Loriot Y, Cruz C.MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer.Nature. 2014 Nov 27;515(7528):558-62.

Roy S. Herbst,Jean-Charles Soria,Marcin Kowanetz,Gregg D. Fine,Omid Hamid.Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients.Nature 515, 563-567.26 Nov 2014

Los niños que entran en la pubertad de forma precoz tienen un riesgo más alto de depresión, sugiere un estudio reciente.

La pubertad temprana se vinculó con varios factores asociados con la depresión, como una autoimagen mala y unos niveles altos de ansiedad, según los investigadores. La pubertad precoz también se vinculó con problemas sociales, como conflictos con la familia y los compañeros, y con tener amigos tendientes a meterse en problemas, halló el estudio.

Aunque el estudio encontró una asociación entre la pubertad temprana y esos factores, es importante anotar que el estudio no se diseñó para demostrar que la pubertad temprana fuera la causa de esos problemas.

“Solo algunos adolescentes son vulnerables a los efectos de la maduración temprana, sobre todo los que tienen más perturbaciones en sus familias y menos respaldo en las relaciones paritarias”, aseguró en un comunicado de prensa de la Universidad de Illinois la líder del estudio, Karen Rudolph, profesora de psicología de la universidad.

El estudio también halló que la pubertad precoz se asociaba con un mayor riesgo de depresión en ambos sexos.

“Con frecuencia se cree que pasar antes que los compañeros por la pubertad solo contribuye a la depresión en las chicas”, comentó Rudolph. “Hallamos que la maduración temprana también puede ser un riesgo para los chicos a medida que pasan por la adolescencia, pero los momentos en que ocurre son distintos que en las chicas”, añadió.

“En las chicas, la maduración temprana parece provocar unos riesgos psicológicos y ambientales, y la depresión subsiguiente, de inmediato”, apuntó Rudolph. “Los cambios puberales hacen que las niñas que maduran se sientan mal con sí mismas, que afronten los problemas sociales con menos efectividad, que se junten con compañeros desviados, que entren en contextos sociales más arriesgados y estresantes, y que experimenten alteraciones y conflictos en sus relaciones”.

Inicialmente, los chicos que entraron temprano en la pubertad tenían unas tasas de depresión mucho más bajas que las de las chicas, pero tenían unas tasas similares para el cuarto año del estudio.

“Aunque la maduración temprana pareció proteger a los chicos de los problemas de la pubertad al principio, los chicos experimentaron una cascada emergente de riesgos personales y contextuales, como una autoimagen negativa, ansiedad, problemas sociales y estrés interpersonal, que resultaron en depresión a medida que pasaban por la adolescencia”, apuntó Rudolph.

El estudio siguió a 160 niños durante cuatro años. Fue publicado en línea en la revista Development and Psychopathology.(doi: 10.1017/S0954579414001126.)
noviembre 26/2014 (MedlinePlus)

Rudolph KD, Troop-Gordon W, Lambert SF, Natsuaki MN.Long-term consequences of pubertal timing for youth depression: Identifying personal and contextual pathways of risk.Dev Psychopathol. 2014 Nov;26(4 Pt 2):1423-44.

Las convulsiones febriles son una de las causas más frecuentes de consulta. Hasta ahora, los pacientes con convulsiones febriles complejas (CFC) deben ingresar, dado el mayor porcentaje de epilepsia y complicaciones agudas descrito clásicamente. En la actualidad hay estudios que apoyan ser menos invasivos en el abordaje de estos pacientes y un reciente artículo ha propuesto un nuevo protocolo de actuación.

El artículo se basa en un análisis retrospectivo de historias clínicas de ingresados por CFC durante cuatro años, recogiendo datos epidemiológicos, clínicos, pruebas complementarias y evolución. Las CFC suponían un 4,2 % de los ingresos de neuropediatría, con una edad media al evento de 25 meses. El 47 % tenía antecedentes familiares patológicos, y el 31 %, antecedentes personales de convulsión febril previa. En el 54 % de los pacientes, la CFC duró menos de cinco minutos; hubo recurrencia, la mayoría con un total de dos crisis y durante el primer día (las CFC por recurrencia son las más frecuentes). De las pruebas complementarias realizadas, ninguna de ellas sirvió como apoyo diagnóstico en el momento agudo. Los pacientes con antecedentes familiares de convulsiones febriles presentan mayor riesgo de epilepsia o recurrencia (p = 0,02), sin diferencias significativas respecto a la edad, número de crisis, intervalo de fiebre, estado epiléptico o tipo de CFC.

Los autores concluyen que las CFC no asocian mayores complicaciones agudas, que las exploraciones complementarias no permiten discriminar precozmente a los pacientes de riesgo y que su ingreso podría evitarse en ausencia de otros signos clínicos y limitarse a casos seleccionados. Plantean que quizá el abordaje de estos pacientes esté siendo demasiado invasivo, costoso e innecesario, y que deberían proponerse nuevas pautas de actuación que permitieran diferenciar aquellos pacientes con riesgo en el momento de su atención en urgencias o a largo plazo (epilepsia) de aquellos en los que la realización de pruebas complementarias no va a aportar nuevos datos y en los que se espera una evaluación positiva.
noviembre 28/2014 (Neurologia.com)

Martínez-Cayuelas E, Herráiz-Martínez M, Villacieros-Hernández L, Ceán-Cabrera L, Martínez-Salcedo E, Alarcón-Martínez H.Crisis febriles complejas: ¿debemos cambiar nuestro modo de actuación?.Rev Neurol 2014;59:449-458, 16 nov 2014