La mortalidad provocada por patologías neurodegenerativas es ligeramente más alta en los futbolistas de élite y más baja en otras enfermedades, según un estudio realizado con la participación de más de 7 000 exfutbolistas en Escocia que se publica en The New England Journal of Medicine.

Aunque la evidencia crece sobre los beneficios de hacer ejercicio para la población general, también hay datos sobre los riesgos cognitivos y neuropsiquiátricos que algunos deportes de colisión pueden conllevar para los atletas de élite, así como el riesgo de patología neurodegenerativa y encefalopatía traumática crónica, debido al trauma cerebral de repetición. No obstante hay mucha polémica sobre estas asociaciones.

El estudio de cohorte retrospectivo ha comparado la mortalidad por enfermedad neurodegenerativa en 7 676 exjugadores profesionales de fútbol escoceses frente a 23 028 personas en el grupo control, en The New England Journal of Medicine, junto a un editorial sobre el tema.

Las causas de muerte de todos los participantes se obtuvo a partir de los certificados de defunción y se compararon los datos sobre las prescripciones realizadas para el tratamiento de la demencia.

Según los resultados, durante una mediana de 18 meses 1 180 exjugadores de fútbol (el 15,4 %) y 3 807 (16,5 %) falleció. La mortalidad por todas las causas fue menor en el grupo de exjugadores hasta los 70 años y superior a partir de entonces.

Se observó que la mortalidad por enfermedad de causa isquémica y por cáncer de pulmón fue menor en exjugadores. Por otro lado, las patologías neurodegenerativas fueron consideradas la causa de muerte en el 1,7 % de los jugadores frente al 0,5 del grupo control.

Además, entre los jugadores la mortalidad por enfermedad neurodegenerativa variaba en función del subtipo de enfermedad y era mayor en enfermedad de Alzheimer y menor en párkinson. Los resultados también muestran que la prescripción de enfermedades asociadas con demencia fue más comunes entre los futbolistas que entre los controles.

Según los autores aunque la mortalidad por causas neurodegenerativas es mayor en la muestra de futbolistas del trabajo es necesario realizar otros estudios prospectivos de cohorte.

noviembre 08 /2019 (Diario Médico)

La Fundación Excelencia y Calidad de la Oncología (ECO) y la Fundación de Ciencias del Medicamento y Productos Sanitarios ( Fundamed), han puesto en marcha un sello de calidad específico para los laboratorios de diagnóstico molecular que han comenzado a ensayar en la Fundación Jiménez Díaz.

El proyecto, que se realiza en colaboración con Bayer, ya se está poniendo en marcha en la Fundación Jiménez Díaz, Madrid, bajo la coordinación de Jesús García Foncillas y Federico Rojo, jefes de los departamentos de Oncología y Anatomía Patológica, respectivamente, que someterán al servicio de Oncología del hospital madrileño a un exhaustivo análisis que les permita identificar si cumplen con los requisitos de calidad definidos por esta certificación.

Con este sello hemos querido definir un sistema que reconozca la excelencia en los laboratorios de oncología molecular y valorar y sentar las bases de la calidad del diagnóstico molecular en todos los aspectos relacionados con las diferentes enfermedades oncohematológicas. Es importante conocer el modelo organizativo, el tipo de financiación del laboratorio de oncología molecular y si depende del servicio de Oncología o de otro servicio del hospital, así como las técnicas de diagnóstico utilizadas, entre otras cuestiones, ha explicado Santiago Quiroga, vicepresidente ejecutivo de Fundamed.

Entre los aspectos que se analizarán están si el hospital dispone de laboratorio de oncología molecular para la práctica clínica, si hay coordinación fluida entre anatomía patológica, biología molecular y oncología médica, si se llevan a cabo técnicas de secuenciación masiva de ADN, si el laboratorio dispone de plataformas  Next Generation Squency (NGS), si se trabaja con biopsia líquida, tanto en el diagnóstico como en la progresión de la enfermedad para detectar mutaciones en genes clave o si se realizan determinaciones de mutaciones, tales como EGFR, ALK, NTRK o ROS, entre otros.

Todo ello nos permite definir de una manera más precisa el diagnóstico, porque conoceremos mejor la tipología del tumor en función de su caracterización genética, nos ayuda a identificar biomarcadores predictivos y, en definitiva, a evaluar mejor a los pacientes con cáncer, administrándoles tratamientos personalizados y terapias dirigidas que se traduzcan en mayor supervivencia y mejor calidad de vida, señala Foncillas.

noviembre / 2019 (Diario Médico)

La presentación oficial de este medicamento, con el nombre comercial de Aimovig, se produce dos días después de la de su competidor galcanezumab (Emgality), de Lilly. Ambos son terapias dirigidas contra el gen relacionado con el péptido de la calcitonina (CGRP) de administración subcutánea mensual. El precio de ambos para el SNS oscila entre los 450 y los 650 euros mensuales.

Novartis,  ha anunciado recientemente en Madrid que ha recibido la aprobación a la inclusión de su anticuerpo monoclonal erenumab (Aimovig) en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud (SNS) para prevención de la migraña en adultos. El acto de presentación de este medicamento se produce solo dos días después del de galcanezumab (Emgality), de Lilly, para la misma indicación.

Como en el caso de galcanezumab, el Sistema Nacional de Salud de España (SNS) ha dado luz verde a la financiación del fármaco en una indicación más restringida a la recogida en su ficha técnica: pacientes con ocho o más días de migraña al mes y tres o más fracasos de tratamientos previos, siendo uno de ellos la toxina botulínica en el caso de la migraña crónica (pacientes que sufren crisis al menos 15 días al mes). Según ha informado Novartis, el precio financiado del medicamento son 445 euros al mes, casi 200 menos que el del medicamento de Lilly (640).

Hay que recordar que ambos fármacos están autorizados en Europa como tratamientos profilácticos a partir de los 4 días de migraña al mes, sin la condición de haber tenido que pasar por tratamientos previos. Sin embargo, Jesús Porta-Etessam, responsable de la Unidad de Cefaleas del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, entiende que las restricciones del Ministerio para el reembolso son adecuadas: Creo que es la indicación que la mayoría de neurólogos que vemos habitualmente en la consulta a pacientes con cefaleas consideramos la más adecuada, ha señalado en la presentación de Aimovig en Madrid.

Ambos biológicos están sujetos a prescripción médica y son de diagnóstico hospitalario. Se administran por vía subcutánea cada cuatro semanas y pueden auto administrarse por el paciente tras recibir la formación adecuada. Esta administración mensual, frente a la pastilla diaria, es muy importante para el paciente, ya que se elimina la sensación de enfermedad, entiende Porta-Etessam.

Los anticuerpos monoclonales para la migraña se dirigen al gen relacionado con el péptido de la calcitonina (CGRP). Según explican desde Novartis, se ha demostrado que durante el ataque de migraña los niveles del CGRP en plasma se encuentran elevados en la sangre de la vena yugular externa y desempeñan un papel crítico en la enfermedad.

Revolución terapéutica

Hay dos grandes revoluciones en el tratamiento de la migraña, la primera fue la llegada de los triptanes en la década de los 90, y la segunda ha sido la aparición de estos fármacos que han sido específicamente diseñados para la migraña, lo que garantiza que sean eficaces y seguros, ha destacado Sonia Santos, responsable de la Unidad de Cefaleas del Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza.

Dentro de esta familia de medicamentos, a la que también pertenecen eptinezumab y fremanezumab todavía por llegar, erenumab es el único dirigido al receptor del CGRP. El bloqueo del receptor es un mecanismo más selectivo que el de sus competidores, que actúan bloqueando todo el neuropéptido, ha asegurado Santos.

Humano vs humanizado

Además, erenumab es el único 100 % humano. Un anticuerpo humanizado tiene hasta un 10 % de proteínas de origen animal, habitualmente murino, lo que condiciona la posible respuesta en el sistema inmunitario contra ese anticuerpo.

Con erenumab la inmunogenicidad es mínima, y se garantiza que la respuesta sea completa y eficaz, ha afirmado la experta.

Los resultados de los ensayos clínicos de erenumab en más de 3 000 pacientes demuestran que es eficaz en la reducción de más de un 50 % de los días de migraña al mes en entre un 40 % y 50 % de los pacientes y que 1 de cada 3 pacientes queda libre de enfermedad en el tratamiento a largo plazo.

Erenumab ya está comercializado en 31 países y ya son 300 000 pacientes los que han recibido el medicamento. Además, es el único monoclonal a día de hoy que tiene datos a tres años de tratamiento que demuestran que es totalmente seguro, con efectos secundarios mínimos como puede ser el dolor en el punto de inyección, algún cuadro de sinusitis o dolor de espalda, pero en ningún caso los pacientes han dejado el tratamiento por algún efecto adverso, ha resaltado Santos. Según la experta, hasta un 48 % de los pacientes con los tratamientos preventivos disponibles hasta la fecha los abandonan a causa de estos efectos indeseables.

noviembre 08/2019 (Diario Médico)

Un equipo científico del Broad Institute en Estados Unidos ha presentado una nueva herramienta de edición de ADN de alta precisión que, según los autores, podría corregir del 89 % de las variantes genéticas humanas conocidas asociadas a enfermedades. Todo ello, sin los efectos secundarios de técnicas actuales como CRISPR Cas9.

La revista Nature presenta un estudio liderado por David Liu en Broad Institute, un centro mixto de la Universidad de Havard y del Massachusetts Institute of Technology (MIT), que asegura haber desarrollado una potente herramienta de edición molecular capaz de modificar con una precisión sin precedentes el ADN de las células humanas, con menos efectos secundarios y errores que otras técnicas actuales.

La herramienta evita las rupturas de ADN de doble cadena y permite realizar la edición genética con menos errores y efectos secundarios que CRISPR Cas9.

Según los autores, las limitaciones del famoso sistema CRISPR Cas9 incluyen la ruptura de doble cadena en el ADN, lo que conduce a mezclas incontroladas de inserciones y deleciones y la baja eficiencia de la corrección de la edición genética. En la actualidad, se conocen unas 75 000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades que no pueden ser corregidas eficientemente con las técnicas disponibles.

La herramienta desarrollada por el equipo de Liu, llamada prime editing o edición de calidad, evita las rupturas de ADN de doble cadena y, en principio,  podría corregir alrededor del 89 % de las variantes genéticas humanas conocidas asociadas a enfermedades , indican los científicos.

Para lograrlo, el equipo combinó la enzima Cas9 con una segunda enzima llamada transcriptasa inversa. La máquina molecular resultante, cuando se combina con un ARN guía, puede buscar un sitio en el ADN específico y, al mismo tiempo, hacer que la nueva información genética editada reemplace la secuencia de ADN concreta, pero corta una sola hebra de ADN modificada para evitar mutaciones.

Resultados espectaculares

De esta forma, el grupo de Liu ha conseguido, con resultados espectaculares, editar secuencias sin necesidad de un corte de doble cadena de ADN, uno de los riesgos de la edición genética con las distintas herramientas disponibles, comenta Guillermo Montoya, investigador experto en CRISPR en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, que no ha participado en este estudio.

Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluida la corrección de las causas genéticas de la anemia de células falciformes y de la enfermedad de Tay-Sachs. Los resultados apuntan a que la técnica es más eficaz, produce menos efectos indeseados y tiene menos edición errónea que la llevada a cabo con Cas9.

Se puede pensar,  en prime editor como un procesador de texto, capaz de buscar secuencias concretas de ADN y de forma muy precisa reemplazarlas con secuencias de ADN editadas, explicó Liu en rueda de prensa.

Los autores también señalan que la nueva técnica aún necesita más investigación para comprender sus efectos y mejorar sus capacidades.

En opinión de Montoya, la propuesta de Liu y su equipo es novedosa, prometedora y aporta una nueva herramienta para edición genética. Sin embargo, desde el punto de vista estructural resulta bastante compleja y habrá que ver si puede ser empleada de forma general. Creo que en el futuro no habrá una única tijera molecular y que se desarrollarán distintas herramientas que se emplearán dependiendo del tipo de edición que se quiera realizar, resalta.

Referencia bibliográfica:

Andrew V. Anzalone, Peyton B. Randolph, Jessie R. Davis, Alexander A. Sousa, Luke W. Koblan, Jonathan M. Levy, Peter J. Chen, Christopher Wilson, Gregory A. Newby, Aditya Raguram, David R. Liu. ?Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA?. Nature (21 de noviembre, 2019)

 noviembre 08/2019 (SINC)

La Agencia Europea del Medicamento (EMA), ha incluido una nueva indicación para el uso de inmunoglobulinas intravenosas en pacientes con deficiencia secundaria de anticuerpos que desarrollan infecciones graves que no responden a la terapia antimicrobiana, especialmente en pacientes trasplantados.

Esta directriz recoge las conclusiones del trabajo multidisciplinario de investigadores del Servicio de Inmunología, de especialistas de trasplante de órganos sólidos, y del Servicio de Microbiología del Hospital Gregorio Marañón. Junto al este hospital como coordinador de este estudio, han participado investigadores del Marqués de Valdecilla, Puerta de Hierro, Vall de Hebrón, La Fe y el Doce de Octubre.

Además, esta nueva indicación para las inmunoglobulinas se extiende no solo a trasplantados de órgano sólido sino a pacientes inmunosuprimidos con linfoma o pacientes con enfermedades inflamatorias que utilizan una serie de terapias inmunosupresoras. Paralelamente, los protocolos de estos expertos del Marañón se recogen por primera vez en una guía internacional de la Transplantation Society.

Las recomendaciones se basan en parte en dos trabajos multicéntricos que han desarrollado conjuntamente con especialistas de trasplantes de órgano sólido de varios hospitales. El Servicio de Inmunología del Marañón ha desarrollado una línea de investigación para identificar pacientes con trasplante de órgano sólido en riesgo de desarrollar infecciones bacterianas graves y por citomegalovirus liderado por el inmunólogo Javier Carbone.

Los protocolos de estos expertos del Marañón se recogen por primera vez en una guía internacional de la Transplantation Society.

Las conclusiones de esa línea de trabajo establecen que deben estudiarse indicadores de la capacidad de respuesta inmune de los pacientes como los niveles bajos de Inmunoglobulinas (IgG). Esta necesidad estriba en que los pacientes con niveles bajos de IgG tienen más riesgo de infecciones graves, que son una de las primeras causas de morbimortalidad de los pacientes trasplantados e inmunosuprimidos en general.

La importancia de incluir por parte de la EMA la aplicación de inmunoglobulina intravenosa, para prevenir y tratar infecciones como protocolo de actuación, supondrá, a juicio de Carbone, un gran beneficio no solo para los pacientes trasplantados sino enfermos con otros síndromes linfoproliferativos que hasta ahora no estaban incluidos.

Reconocimiento Internacional

Los resultados de esta investigación realizados en pacientes con trasplante de pulmón, han sido publicados en el Journal of Heart and Lung Trasplantation. Es un estudio multicéntrico prospectivo de Evaluación de biomarcadores de inmunidad humoral para identificar pacientes en riesgo de desarrollar infecciones graves.

Este trabajo, cuyo investigador principal es Carbone, se une a otro coordinado por el mismo grupo en el que se evaluaron biomarcadores inmunológicos en 170 pacientes para individualizar el riesgo de infecciones tras trasplante cardiaco.

Estos dos trabajos que han servido de base para la recomendación hecha por la EMA , son los dos únicos estudios multicéntricos de este tipo publicados hasta la fecha en trasplante cardiaco y pulmonar.

noviembre 08/2019 (Diario Médico)

Las nuevas terapias dirigidas a moléculas clave de las distintas vías inflamatorias permitirán un tratamiento indicado en cada endofenotipo, y, en principio, con un perfil de seguridad mejor que el de los tratamientos convencionales.
La visión de algunas enfermedades cutáneas como la dermatitis atópica y la urticaria crónica ha experimentado un avance espectacular en los últimos años por los nuevos hallazgos en sus mecanismos, lo que ha abierto diferentes vías en el tratamiento de estas enfermedades, explica Milagros Lázaro, presidenta del Comité de Alergia Cutánea de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (Seaic) y coordinadora del comité científico del Simposio Internacional Avances y Perspectivas en Alergia Cutánea e Inmunología celebrada en Maspalomas.

La enfermedad cutánea inflamatoria crónica más frecuente en la infancia, con evidencias crecientes de su extensión más allá de la adolescencia, es la dermatitis atópica. En sus formas más graves sigue siendo un reto diagnóstico y terapéutico. En los últimos diez años el interés por esta enfermedad desde cualquier perspectiva, clínica, fisiopatológica, terapéutica y de afectación de la calidad de vida de los pacientes ha crecido de forma exponencial paralelamente con los resultados de las investigaciones más recientes en este campo, comenta Lázaro.

La dermatitis atópica se considera una ventana para otras enfermedades alérgicas, lo que dirige parte del esfuerzo que se realiza en esta enfermedad a varios puntos: a la prevención, a través de medidas dirigidas a la barrera cutánea; al mayor conocimiento fisiopatológico de esta afectación; ya la participación del sistema inmunitario en el proceso. Por otro lado, se está trabajando la revisión de los factores genéticos, en biomarcadores que ayuden a diagnosticar a estos pacientes y a realizar un mejor seguimiento terapéutico y en compartir una visión actualizada del tratamiento, añade la alergóloga.

La compleja fisiopatología de la dermatitis atópica

Ignacio Jáuregui, del Servicio de Alergia del Hospital de Cruces en Vizcaya y secretario del Comité de Alergia Cutánea, destaca que el mejor conocimiento de la compleja fisiopatología de la dermatitis atópica ha propiciado una avalancha de investigación en nuevos agentes tópicos y sistémicos de dos tipos: por un lado, las terapias dirigidas a una diana molecular concreta, caso de varios agentes biológicos parenterales que esperan incorporarse pronto a nuestro arsenal terapéutico; por otro lado, se han desarrollado una serie creciente de pequeñas moléculas de efecto antiinflamatorio más general y menos específico, como los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4) o los inhibidores del sistema de transcripción JAK-STAT, que en los ensayos clínicos han demostrado eficacia en las dermatitis graves del adulto, bien en cremas o ungüentos, o bien en comprimidos, y con perfiles de seguridad muy aceptables.

La dermatitis atópica tiene un repertorio muy diverso de subgrupos de pacientes (endofenotipos), lo que implica un tratamiento personalizado. Hasta ahora hemos empleado estrategias y agentes tópicos y sistémicos que en muchos casos no afectaban a la vía patogénica precisa, y que en otros casos se asociaban con toxicidad importante sobre otros órganos. Las nuevas terapias dirigidas a moléculas clave de las distintas vías inflamatorias permitirán un tratamiento más a medida de cada tipo de enfermo, y por lo que sabemos hasta ahora, con perfiles de seguridad mucho mejores que los inmunosupresores al uso, revela el alergólogo.

Intervenciones sobre la barrera cutánea

En los pacientes con dermatitis atópica la barrera cutánea es deficiente en distintos tipos de proteínas y en su proporción de grasas y ceras, que en conjunto propician una alta pérdida transepidérmica de agua, es decir, una deshidratación continua de la epidermis. Esta barrera defectuosa se vuelve permeable a antígenos, irritantes y bacterias, lo que determina la inflamación crónica de la piel.

Las intervenciones tradicionales de prevención y cuidado de la piel atópica incluyen:

• Higiene cutánea con baños de avena coloidal con agua templada.
• Baños con lejía para disminuir la sobreinfección bacteriana.
• Baños o fomentos para lesiones exudativas.
• Envoltorios con vendajes húmedos con suero fisiológico.
• Cremas o pomadas con coaltar (alquitrán de hulla).
• Tratamientos tópicos que eviten la pérdida transepidérmica de agua: emolientes/hidratantes, agentes oclusivos como la vaselina o humectantes como la urea, el ácido láctico, o el ácido urocánico; hidrolípidos, ceramidas, etc.
• Tratamientos que mejoren el microbioma y la función antimicrobiana de la piel: desde el uso de los llamados probióticos (suplementos alimenticios con bacterias beneficiosas), de eficacia discutida, a los tratamientos antisépticos inespecíficos (baños de lejía, ácido hipocloroso, etc.).
• Sol (fototerapia natural): no deja de ser un inmunosupresor sistémico natural. Disminuye la colonización por estafilococos, aumenta el espesor del estrato córneo, y disminuye el infiltrado celular de la epidermis.

Avances en urticaria

La urticaria crónica, enfermedad caracterizada por el desarrollo de ronchas, angioedema o ambos, durante más de 6 semanas, puede ser espontánea o inducible (desencadenada por factores como el frío, el sol o el ejercicio, o por contacto con agentes urticantes).

Está dirigida por unas células denominadas mastocitos, pero las causas subyacentes de su activación son en gran parte desconocidas. Según explica Jáuregui, en la mitad de las urticarias crónicas espontáneas puede demostrarse un mecanismo autoinmunitario: autoantígenos que activan las células de la piel y las hacen liberar histamina y otras sustancias clave en la producción de urticaria.

En este congreso se debate sobre los últimos avances en estos mecanismos, como la implicación de la vía extrínseca de la coagulación en la urticaria; también se va a tratar sobre el mayor conocimiento de biomarcadores potenciales para el diagnóstico, actividad y respuesta al tratamiento de esta enfermedad; y sobre las nuevas posibilidades de tratamiento, donde la introducción reciente de terapias biológicas ha supuesto una revolución considerable, comentan Jáuregui y Lázaro.

noviembre 08/2019 (Diario Médico)