Expuesto de forma simplificada, en la PTTa aparece un anticuerpo anómalo que facilita que las plaquetas se agreguen espontáneamente en los vasos pequeños de la circulación, lo que causa su obstrucción y la aparición de microtrombos diseminados por todo el organismo. Así, los síntomas son muy variables e incluyen trombocitopenia grave, anemia hemolítica microangiopática, isquemia y daño orgánico generalizado, especialmente en cerebro y corazón.

El tratamiento que se ensaya en este último estudio (Cablivi, de Sanofi) es el primer fármaco específico para esta enfermedad rara. ?Hasta ahora, en la PTTa recurríamos a tratamientos heterogéneos que no tenían la indicación?, expone a DM uno de los investigadores del estudio, Javier de la Rubia, jefe de Hematología del Hospital Dr. Peset, en Valencia.

?Caplacizumab es también el primer nanoanticuerpo que demuestra eficacia clínica en un ensayo en fase III?. Los nanoanticuerpos, cada vez más investigados en las enfermedades inmunológicas, están presentes de forma natural en algunas especies animales, pero no en la humana.  Se caracterizan por tener solo una cadena de menor tamaño que las cadenas pesadas, presentes en los anticuerpos; en concreto, estos últimos están conformados por dos cadenas ligeras y dos pesadas.

?El fármaco bloquea el autoanticuerpo, evitando que las plaquetas se agreguen y la formación de microtrombos. El tratamiento complementa a la terapia habitual de estos pacientes, que sigue siendo inmunosupresión y recambio plasmático, y optimiza su eficacia?. De la Rubia destaca que caplacizumab reduce un 74 % las muertes relacionadas con la PTTa, así como las complicaciones trombóticas y las reagudizaciones.

El hematólogo recuerda que lo idóneo es empezar a administrar el fármaco en el mismo momento en que se sospecha la enfermedad. También insiste en que debe continuarse con el abordaje habitual.

Los resultados del estudio revelan una reducción clínicamente significativa del uso de recambio plasmático en los pacientes que recibieron caplacizumab, en comparación con el grupo que recibió placebo, así como una estancia más breve en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital.
enero 28/2019 (diariomedico.com)

Los investigadores han analizado el gran volumen de genomas bacterianos disponibles para identificar el origen de los elementos genéticos móviles portadores de resistencia a sulfamidas que se detectan frecuentemente en superbacterias en los hospitales.

Mediante el análisis comparativo de secuencias y técnicas filogenéticas, han podido establecer que los genes de resistencia a sulfamidas aparecieron en dos familias de bacterias del suelo (Rhodobiaceae y Leptospiraceae) hace más de 600 millones de años, a partir de una mutación en el gen diana de este fármaco. Los genes identificados fueron movilizados rápidamente y transferidos a otras bacterias, a partir del uso masivo de la sulfamida en la agricultura y en clínica, a mediados del siglo XX.

La descripción de un proceso capaz de originar resistencia a fármacos antibacterianos antes de su invención y en ausencia de sustancias análogas naturales que favorezcan la aparición de genes de resistencia tiene importantes repercusiones para el desarrollo y praxis de futuros fármacos, según los investigadores.

?El hallazgo confirma la necesidad de usar una terapia combinada multi-fármaco que ataque varios mecanismos de resistencia en el ámbito hospitalario. Por otro lado, dado que el origen de los genes de resistencia se han hallado en bacterias que viven en el subsuelo y en acuíferos, nos alerta de la necesidad de reducir el uso actual de antibacterianos en agricultura?, señala Ivan Erill.

?Nuestra hipótesis es que la ingente variabilidad genética de las bacterias habría favorecido la mutación de los genes de resistencia que hemos identificado, sin necesidad de que existiera la presión selectiva de la sulfamida o de ninguna sustancia similar en la naturaleza?, explica Jordi Barbé. ?En este sentido, el estudio pone de relieve que el vasto pangenoma bacteriano puede permitir seleccionar y movilizar rápidamente resistencias ya existentes ante la introducción de un fármaco de nueva síntesis?, concluye.

Una resistencia inesperada

Los fármacos antibacterianos sintéticos como la sulfamida se crean a partir de sustancias químicas diseñadas íntegramente en el laboratorio, mientras que los antibióticos están basados en las producidas por microorganismos como virus, hongos, levaduras o bacterias.

En la naturaleza se pueden encontrar genes de resistencia a los antibióticos antes de su aplicación clínica, porque los mismos microorganismos los generan frente a las sustancias antibacterianas de sus competidores. Pero no es tan esperable que este fenómeno tenga lugar con los fármacos sintéticos. Y en ningún caso se ha hallado un proceso como el descrito en este estudio, identificando una mutación en el gen diana del fármaco, afirman los investigadores.

La sulfamida fue el primer antibacteriano sintético introducido en el ámbito clínico en la primera mitad del siglo pasado. Actualmente se usa en la primera línea de intervención clínica, junto con otros fármacos, sobre todo en países en desarrollo. También se utiliza mucho como tratamiento preventivo en agricultura.
enero 28/2019 (diariomedico.com)

La mielofibrosis es una neoplasia mieloproliferativa que afecta a las células madre de la médula ósea, encargadas de realizar la hematopoyesis que originan las diferentes estirpes sanguíneas. Se caracteriza por una producción en exceso de tejido conectivo que desemboca en fibrosis y que acaba reemplazando a las células madre en la médula.

Esto a su vez fuerza a que la maduración de las células sanguíneas suceda fuera de la médula ósea (hematopoyesis extra medular) y a que células aún sin madurar migren a otros tejidos, como el bazo o el hígado. Se trata de una enfermedad poco frecuente pero muy grave con una supervivencia con tratamiento de alrededor de cinco años. Uno de los hitos en la investigación de las neoplasias mieloproliferativas se dio en 2005: el descubrimiento de la mutación en el gen JAK2, que junto el hallazgo de la mutación en CALR, en 2013, explicaban el mecanismo molecular causante de la enfermedad en el 90 % de los pacientes.

En vista de este hallazgo, se comenzó una carrera para el desarrollo de inhibidores frente a estas moléculas, que fructificó en 2011 con el desarrollo de un inhibidor de la proteína JAK2, el ruxolitinib . Este tratamiento se ha demostrado bastante eficaz en otras neoplasias mieloproliferativas como la policitemia vera y la trombocitemia esencial, patologías que comparten la mutación de JAK2, pero no tanto en la mielofibrosis.

La Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), a la que pertenecen profesionales del Hospital Universitario 12 de Octubre, ha presentado en la revista Haematologica resultados que abren vías a mejorar sustancialmente el tratamiento de la mielofibrosis, mediante una terapia combinada de tres fármacos.

El trabajo ha estado liderado por Joaquín Martínez-López, jefe de la Unidad H120-CNIO y jefe de servicio de Hematología del Hospital Universitario 12 de Octubre, donde ha participado Alicia Arenas (primera firmante) Maria Linares (autor senior) y ha estado coordinado por Miguel Gallardo (autor de correspondencia), ambos de la Unidad H12O-CNIO de Tumores Hematológicos Del Programa Clínico.  Se basa en un cribado farmacológico en que se expone a células de pacientes de mielofibrosis a varios fármacos, entre ellos uno de los tratamientos indicados contra esta enfermedad, el ruxolitinib.

El grupo seleccionó 17 compuestos cuyo mecanismo de acción o efectos terapéuticos podían encajar como potenciales tratamientos de la mielofibrosis. Los investigadores generaron ensayos ex vivo con muestras de pacientes de mielofibrosis y empezaron a exponer a las células a los distintos compuestos, de manera aislada y en múltiples combinaciones. Después midieron la efectividad de cada combinación y estudiaron sobre qué vías biológicas estaba actuando cada compuesto.

Los resultados llegan ahora y son esperanzadores. Revelan que en la triple combinación terapéutica de nilotinib y prednisona, junto con el ruxolitinib, ?los fármacos se potencian entre ellos?, explica Gallardo, y se logra así ?un aumento de la eficacia? del efecto beneficioso del ruxolitinib.

Tal como explican en Haematologica, los autores atribuyen la mejora a la unión del efecto antifibrótico del nilotinib con la acción inmunomoduladora del ruxolitinib y la prednisona, y el anti-proliferativo del ruxolitinib frente al blasto tumoral. La prednisona es un corticoide, viejo conocido en combinación con numerosos tratamientos anti-tumorales en diversas patologías neoplásicas; el nilotinib es un inhibidor de tirosin kinasa de segunda generación (la primera generación fue el famoso imatinib, tratamiento que revolucionó el tratamiento de la leucemia mieloide crónica).

El hallazgo del efecto sinérgico contra la mielofibrosis ha promovido ya la puesta en marcha de un ensayo clínico fase I para estudiar si las mejoras observadas en cultivos celulares se dan también en pacientes. Participan en el ensayo ocho hospitales españoles y lleva en curso casi 1 año.

El trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación CRIS Contra el Cáncer y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
enero 28/2019 (revistageneticamedica.com)

Referencia:

Arenas Cortés A, et al. Ruxolitinib in combination with prednisone and nilotinib exhibit synergistic effects in human cells lines and primary cells from myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2018. DOI: 10.3324/haematol.2018.201038

Sin embargo, gracias a la técnica colangioscopia digital directa con Spyglass mediante CPRE, se sustituyen los catéteres que van por el interior del endoscopio por un miniendoscopio que dispone de mandos para dirigirlo por el interior de los conductos y está provisto de una cámara digital, un sistema de iluminación LED en su extremo, y tiene unos canales de trabajo que permite introducir instrumental para realizar diversas terapéuticas intraluminales o bien tomar biopsias.

Desde mediados del año pasado, este dispositivo está disponible en la Unidad de Endoscopia Digestiva del Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla, que, recientemente, ha organizado una jornada formativa con el experto internacional de referencia para este procedimiento, Isaac Raijman, del Centro Médico Texas, en Estados Unidos, para adquirir una mayor destreza en su uso.

El procedimiento consiste en introducir un endoscopio hasta la segunda porción duodenal donde desembocan los conductos biliar y pancreático en un orificio común, la papila de Vater o papila duodenal mayor. Por su interior se introduce un miniendoscopio llamado Spyglass, que aporta la novedad tecnológica al procedimiento.

Según Francisco José García Fernández, especialista en Aparato Digestivo del Virgen del Rocío, ?el miniendoscopio se dirige hacia ese orificio y nos introduce dentro de los conductos, consiguiendo una visión digital directa de su interior y permitiendo, por un lado, identificar diversas dolencias (principalmente tumorales); por otro lado, tomar biopsias dirigidas de las áreas sospechosas y, por último, realizar terapéuticas que hasta ahora no nos eran posibles, como la ruptura de litiasis en el interior de los conductos, bien con láser o con litotricia electrohidráulica?.

?La ventaja principal de este nuevo procedimiento -comenta García- consiste en que podemos solucionar en un solo acto y con escasa agresividad enfermedades que habitualmente requerirían una cirugía compleja o, en su defecto, numerosos procedimientos invasivos. Con todo ello ahorramos importantes riesgos y molestias a los pacientes?.
Igualmente, consiguen diagnosticar con certeza procesos neoplásicos de la vía biliopancreática que de otro modo no habrían alcanzado una identificación concreta, al no poder obtenerse biopsias dirigidas, con la consiguiente demora de los tratamientos oncológicos o quirúrgicos. ?Con esta técnica esperamos revertir esta situación y acelerar el tratamiento adecuado, evitando también la incertidumbre en los pacientes y familiares?, ha expuesto.

Pacientes seleccionados

Esta técnica se dirige a una serie de pacientes seleccionados en los que el procedimiento habitual no consigue por diversas razones completar el diagnóstico o el tratamiento. ?Principalmente, pacientes con litiasis de gran tamaño dentro de los conductos, que no podemos extraer y en los que la única opción hasta la fecha era la cirugía para alcanzarlos. Ahora podemos fragmentarlos dentro del conducto y extraerlos de manera fraccionada hasta conseguir la limpieza completa del conducto?, ha asegurado.

La otra indicación principal se dirige a los pacientes con estenosis indeterminadas de los conductos y en los que se sospecha que existe una enfermedad tumoral subyacente, pero en los que los especialistas no consiguen cerrar el diagnostico certero.

?Con esta técnica -explica García- podemos no solo valorar las características macroscópicas de la lesión -que ya de por sí orientan mucho sobre su naturaleza-, sino que además podemos tomar biopsias dirigidas de las zonas más sospechosas?. Probablemente, hay más situaciones en las que los pacientes se pueden beneficiar de esta técnica, sobre todo cuando se fracasa con las maniobras habituales.

Resultados

Ya se ha probado en una serie reducida de pacientes, muy seleccionados, cuyas enfermedades no se han podido resolver tras varios procedimientos endoscópicos estándares. ?Hemos conseguido en todos ellos resolver o bien orientar adecuadamente la enfermedad?, ha resumido. No obstante, es una técnica compleja que tiene su curva de aprendizaje e indicaciones muy concretas. ?Los pacientes se han seleccionado de manera individualizada, mediante la participación de un comité de expertos; nuestra intención es monitorizar los resultados que vayamos obteniendo y las posibles complicaciones relacionadas con la técnica?.

Aunque los resultados iniciales son muy satisfactorios, son pocos pacientes los tratados hasta la fecha para poder extraer conclusiones sólidas. García cree firmemente que es una herramienta muy útil y que, sin duda, ?nos va a aportar la posibilidad de resolver problemas que hasta ahora nos suponían un gran estrés personal o profesional por la incapacidad técnica que teníamos?. Afortunadamente, son capaces de resolver más del 95 % de las enfermedades que se presentan de la manera estándar, ?pero este reducido número de pacientes son los que más preocupación nos producen al no poder aportarles todo el beneficio que nos gustaría?, concluye.
enero 28/2019 (diariomedico.com)

?Con este nuevo protocolo tienes menos probabilidad de hacer daño a otras estructuras como pueden ser las arterias, los bronquios pulmonares o el esófago. Esto es posible porque podemos llegar a reducir hasta en una cuarta parte el tiempo de aplicación de la crioblación?, explica Ermengol Vallès, médico adjunto del Servicio de Cardiología y uno de los responsables del desarrollo del nuevo protocolo.

Menos tiempo

En un procedimiento estándar de crioablación se introducen tres catéteres por las venas femorales del paciente, llegando así a sus aurículas. Una vez allí, se infla un balón que permite obturar las venas pulmonares, que se congelan. Se aíslan así eléctricamente las venas del corazón y se evita que la arritmia que se genera penetre en las aurículas. Lo normal es llevar a cabo dos aplicaciones por vena, cada una de ellas de tres minutos.

?Nosotros hemos acortado el tiempo de aplicación en función de la temperatura que alcanzamos. Si ésta es muy baja, es posible aislar más rápidamente la vena y podemos llegar a reducir mucho el tiempo. Este nuevo parámetro de tener en cuenta la temperatura alcanzada es lo novedoso que aportamos al protocolo?, explica Vallès, quien señala que en algunos casos es posible realizar incluso solo una aplicación.

Se mantiene la eficacia

A pesar de esta reducción en el tiempo, las pruebas realizadas por el equipo del Hospital del Mar han demostrado que su eficacia no se ve afectada. Según el estudio llevado a cabo en el hospital barcelonés, casi el 80 por ciento de los casos de pacientes tratados con este protocolo no presentaban arritmia al cabo de 18 meses de intervención, una cifra idéntica a los que siguieron la técnica estándar. Por el contrario, las complicaciones del nuevo protocolo se veían reducidas hasta en un 65 por ciento.

?El otro tratamiento que hay para la fibrilación auricular es con radiofrecuencia. La ventaja de la crioablación es que su curva de aprendizaje es mucho más rápida y, aunque es una técnica más reciente, podemos decir que también es más sencilla?, señala Ermengol Vallès. Pero tanto la crioablación como la radiofrecuencia no son intervenciones de primera instancia. Solo cuando el tratamiento farmacológico no funciona o tiene efectos secundarios se valora su aplicación.

El porcentaje de complicaciones de la crioablación y la radiofrecuencia puede estar en torno al 4 por ciento. En cambio, con fármacos este porcentaje es mucho mayor.

No en estado avanzado

Estas complicaciones son sobre todo efectos secundarios como alteración del tiroides o de los pulmones. ?Pero no es una técnica que se pueda emplear en pacientes con fibrilación auricular en estado avanzado. Si el corazón se encuentra muy dilatado, si el paciente tiene mucha fibrosis, entonces los resultados de la ablación son menores?, puntualiza Vallès, y añade que la edad habitual para este procedimiento es entre los 50 y los 60 años.
enero 28/2019 (diariomedico.com)